跨國(guó)藥企扎堆罕見(jiàn)病，孤兒藥“無(wú)人區(qū)”成藍(lán)海

　　日前，據(jù)外媒消息，默沙東將以110億美元（折合人民幣超700億元）收購(gòu)制藥公司Acceleron，這是一家針對(duì)罕見(jiàn)病孤兒藥研發(fā)的公司，此次收購(gòu)標(biāo)志著默沙東在罕見(jiàn)病領(lǐng)域的突破性布局。

　　近年來(lái)，跨國(guó)頭部藥企紛紛涉足這一領(lǐng)域，創(chuàng)下過(guò)各種大額并購(gòu)歷史。

　　2018年4月，武田制藥以650億美元收購(gòu)罕見(jiàn)病巨頭公司夏爾；2020年12月，阿斯利康以390億美元收購(gòu)罕見(jiàn)病巨頭公司Alexion；加之羅氏等其他企業(yè)的相關(guān)收購(gòu)，近5年來(lái)罕見(jiàn)病領(lǐng)域收并購(gòu)案金額累計(jì)早已遠(yuǎn)超千億美金。一直以來(lái)，罕見(jiàn)病因研發(fā)難、受眾狹窄，以及研發(fā)成本帶來(lái)的天價(jià)，本來(lái)是各大頭部藥企避而不談的研發(fā)方向。但看近年來(lái)頭部藥企巨額投入的表現(xiàn)，罕見(jiàn)病之下這塊曾經(jīng)的創(chuàng)新藥“無(wú)人區(qū)”，似乎要迎來(lái)真正的開(kāi)拓大軍了。

　　01“無(wú)人區(qū)”地下，盡是“寶藏”

　　盡管小眾，但孤兒藥市場(chǎng)規(guī)模，其實(shí)十分可觀。在美國(guó)，已確定的罕見(jiàn)病已超過(guò)7000種，病人群體超20萬(wàn)，是抑郁癥患者人數(shù)的將近兩倍。FDA每年批準(zhǔn)孤兒藥的數(shù)量藥品開(kāi)銷占藥品總開(kāi)銷超10%，達(dá)到450億美元以上。據(jù)醫(yī)藥市場(chǎng)調(diào)研機(jī)構(gòu)Evaluate   Pharma發(fā)布的《2019年孤兒藥報(bào)告》，2018年全球孤兒藥市場(chǎng)規(guī)模約為1310億美元，這個(gè)規(guī)模會(huì)以12.3%的年復(fù)合增速增長(zhǎng)；到2024年其市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到2420億美元，占到全球處方藥市場(chǎng)份額的五分之一。

　　而在中國(guó)，罕見(jiàn)病市場(chǎng)則存有大量空白。2018年國(guó)家衛(wèi)健委等五部門聯(lián)合發(fā)布了《第一批罕見(jiàn)病目錄》，首次明確了121種罕見(jiàn)病，影響患者超過(guò)300萬(wàn)人，被業(yè)內(nèi)視為國(guó)內(nèi)罕見(jiàn)病領(lǐng)域“開(kāi)荒性”重磅文件。但在實(shí)際用藥方面，目前在中國(guó)已上市的罕見(jiàn)病藥物僅有68款，其中有46款納入國(guó)家醫(yī)保，涉及23種罕見(jiàn)病適應(yīng)癥，占罕見(jiàn)病種類總數(shù)不足20%。也就是說(shuō)，121種罕見(jiàn)病中，超過(guò)80%的疾病類型患者面臨無(wú)藥可用的現(xiàn)狀。

　　據(jù)業(yè)內(nèi)相關(guān)人士分析，從研發(fā)角度來(lái)說(shuō)，罕見(jiàn)病藥物從臨床到獲批的成功概率較高，相比其他適應(yīng)癥時(shí)間要短。而從投資價(jià)值上來(lái)說(shuō)，孤兒藥對(duì)上市企業(yè)估值大有裨益，因?yàn)橐坏┏晒ι鲜?，它就?huì)成為適應(yīng)癥領(lǐng)域中的“王炸”。2019年，諾華的一款名為Zolgensma、治療“脊髓性肌萎縮癥”（即“SMA”）的基因療法藥物獲批上市，標(biāo)價(jià)210萬(wàn)美元，約合人民幣1469萬(wàn)元，被認(rèn)為是“史上最貴藥”。不過(guò)價(jià)格并沒(méi)有成為它的阻礙。2021年上半年，Zolgensma已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了6.34億美元的銷售收入，同比增幅69%。

　　同時(shí)，截至目前Zolgensma已經(jīng)在多達(dá)41個(gè)國(guó)家獲批，未來(lái)還將可能被更多國(guó)家批準(zhǔn)上市并能被醫(yī)保覆蓋；在美國(guó)、歐洲等發(fā)達(dá)國(guó)家和地區(qū)，它不僅可以是治療性藥物，還有作為新生兒“SMA”篩查技術(shù)常駐醫(yī)療體系的能力?？鐕?guó)藥企們也許正是看到了這一市場(chǎng)潛力，因此才紛紛加碼，不惜巨額并購(gòu)涉足罕見(jiàn)藥研發(fā)領(lǐng)域。在罕見(jiàn)藥領(lǐng)域的研發(fā)投入，不僅會(huì)為藥企帶來(lái)專利收益、領(lǐng)域壟斷性市場(chǎng)份額，還會(huì)因?yàn)樘峁┝四骋环N類罕見(jiàn)病幾乎唯一的有效醫(yī)療資源，為企業(yè)帶來(lái)一定的社會(huì)聲望。

　　02“無(wú)人區(qū)”雖沃土，但開(kāi)墾難度大

　　研發(fā)成功概率高、定價(jià)優(yōu)勢(shì)大、市場(chǎng)前景廣闊，三大利好因素可能會(huì)讓人產(chǎn)生疑惑：這么好的創(chuàng)新藥管線方向，怎么可能至今還幾乎是片“無(wú)人區(qū)”？實(shí)際上，上述邏輯往往停留在“幻想很美好，現(xiàn)實(shí)很骨感”的程度。聽(tīng)起來(lái)很劃算的買賣，有諸多限制性因素。

　　首先，罕見(jiàn)病市場(chǎng)發(fā)展有一個(gè)重大問(wèn)題，即為，如何發(fā)現(xiàn)患者？藥再好——千里馬遇不到伯樂(lè)，也只能“駢死于槽櫪之間”。據(jù)罕見(jiàn)病行業(yè)相關(guān)人士分析，因?yàn)獒t(yī)療技術(shù)不完善、社會(huì)普及程度低，許多罕見(jiàn)病因?yàn)榘Y狀復(fù)雜且病例稀少，診斷難度大，大多患者都是被當(dāng)做普通疾病患者治療，根本就不會(huì)被發(fā)現(xiàn)。

　　據(jù)2020年中國(guó)罕見(jiàn)病綜合社會(huì)調(diào)研，超3.86萬(wàn)名中國(guó)醫(yī)務(wù)工作者的調(diào)查數(shù)據(jù)顯示：有1770名醫(yī)療工作者從未聽(tīng)說(shuō)過(guò)罕見(jiàn)病，占比4.6%；超2.35萬(wàn)名醫(yī)療工作者聽(tīng)說(shuō)過(guò)但不了解，占比60.9%?？梢?jiàn)，在社會(huì)普遍觀念甚至醫(yī)療行業(yè)中，罕見(jiàn)病都還處于某種“無(wú)人知曉”的狀態(tài)中。如此沒(méi)有病例與經(jīng)驗(yàn)積累的“無(wú)人區(qū)”，便不僅包括罕見(jiàn)病的藥物研發(fā)領(lǐng)域，還包括罕見(jiàn)病的整個(gè)疾病診療、到引進(jìn)上市、醫(yī)保支付、社會(huì)接納和社會(huì)支持領(lǐng)域。

　　可以說(shuō)，罕見(jiàn)病患者一直以來(lái)都是病人群體中的邊緣群體，受資源稀缺性影響，他們獲得社會(huì)支持的可能性從來(lái)都微茫。在美國(guó)，每位罕見(jiàn)病患者平均需要經(jīng)歷多達(dá)8位醫(yī)生、誤診過(guò)3次且長(zhǎng)達(dá)六七年時(shí)間的診療過(guò)程，才能幸運(yùn)地被確診。在中國(guó)，根據(jù)中國(guó)罕見(jiàn)病聯(lián)盟針對(duì)20804名中國(guó)患者的調(diào)查，42.0%的患者表示曾被誤診過(guò)。例如，誤診比例最高的病種——純合子家族性高膽固醇血癥和糖原累積?、蛐停嬝惒。?mdash;—就很容易被診斷為普通的慢性疾病。

　　這種對(duì)“疑難雜癥”的大海撈針，無(wú)疑加大了藥企的銷售難度。往常的人海推銷、代金推銷策略都不適用，據(jù)業(yè)內(nèi)有關(guān)人士分析，如果醫(yī) 院無(wú)法做到鏈接患者與藥品的工作，就說(shuō)明這一病種仍在開(kāi)拓期，需要復(fù)合型人才與多方機(jī)構(gòu)合作，搭建起標(biāo)準(zhǔn)化的診療模式的。

　　潛在病人中只有極少數(shù) 確 診，本身就稀釋了孤兒藥的流通價(jià)值，更殘酷的還有，能支付得起孤兒藥的患者也寥寥無(wú)幾。找到病人后，還有藥品的成本與定價(jià)問(wèn)題。在中國(guó)，這個(gè)問(wèn)題更明顯地呈現(xiàn)在藥品與醫(yī)保納入過(guò)程中。

　　眾所周知，中國(guó)醫(yī)療保障體系是一個(gè)基礎(chǔ)保障體系，難以支持“天價(jià)”定價(jià)，因此許多產(chǎn)品都經(jīng)歷過(guò)“賣不出去”的情況。例如，UniQure公司研發(fā)的用于治療脂蛋白脂酶缺乏遺傳病的藥物Glybera（2012年歐洲藥品管理局批準(zhǔn)的首個(gè)基因療法），就因其高昂定價(jià)（每劑130萬(wàn)美元）不得不被醫(yī)保拒之門外，而僅靠醫(yī)保外市場(chǎng)很難收回成本。

　　而且，盡管每年都有新的罕見(jiàn)病藥品品種納入醫(yī)保目錄，但目錄收入的罕見(jiàn)病藥品年治療費(fèi)用幾乎全部低于70萬(wàn)元。醫(yī)藥咨詢公司IQVIA艾昆緯中國(guó)曾統(tǒng)計(jì)，地方罕見(jiàn)病大病報(bào)銷封頂線中位值是45萬(wàn)元/年，醫(yī)療救助最高限額是30萬(wàn)元/年。價(jià)格，一直都是創(chuàng)新藥進(jìn)入醫(yī)保目錄的隱形門檻。2020年醫(yī)保談判時(shí)，年治療費(fèi)用超過(guò)30萬(wàn)元的均與醫(yī)保目錄無(wú)緣。所以，盡管全球每時(shí)每刻有2.63億～4.46億患者要接受罕見(jiàn)病的挑戰(zhàn)，但這一市場(chǎng)也不是輕易就可以被補(bǔ)足和開(kāi)發(fā)的。

　　03創(chuàng)新藥低垂市場(chǎng)已卷，罕見(jiàn)病成新戰(zhàn)場(chǎng)

　　盡管難，但罕見(jiàn)病市場(chǎng)的興起已成定局。它的背后是人類不斷創(chuàng)新的科學(xué)進(jìn)步邏輯。當(dāng)社會(huì)認(rèn)知、技術(shù)與生產(chǎn)水平達(dá)到一定程度，也就是俗話說(shuō)“天時(shí)地利人和”的時(shí)候，在人類文明前方的“無(wú)人區(qū)”就一定會(huì)迎來(lái)開(kāi)拓的機(jī)會(huì)。其中，“天時(shí)地利人和”首先體現(xiàn)在各國(guó)政策重視程度上，因?yàn)檎呙娴男畔⒉荒芑诩僭O(shè)，而都基于事實(shí)考量。

　　海外的罕見(jiàn)病研發(fā)，從一開(kāi)始到最終上市都享受政策優(yōu)惠，為了鼓勵(lì)藥企研發(fā)孤兒藥，全球市場(chǎng)都在一定程度上認(rèn)可了其“天價(jià)”需求。1983年，美國(guó)出臺(tái)《孤兒藥法案》，法案通過(guò)了罕用藥研發(fā)稅費(fèi)減免、自主定價(jià)、快速審批和上市后7年內(nèi)市場(chǎng)獨(dú)占期等激勵(lì)政策。至今，孤兒藥上市數(shù)量從10種迅速增至近500種。

　　中國(guó)踏足這一領(lǐng)域要晚一些。2017年開(kāi)始，我國(guó)陸續(xù)出臺(tái)罕見(jiàn)病及孤兒藥研發(fā)和審批的相關(guān)利好政策，2018年《第一批罕見(jiàn)病目錄》正式加速推動(dòng)海外罕見(jiàn)病藥物審批。到2019年，孤兒藥Spinraza的上市審評(píng)歷時(shí)僅用了173天。

　　據(jù)業(yè)內(nèi)有關(guān)人士回憶，去年和前年（即2019和2020年）的罕見(jiàn)病交流活動(dòng)，均有國(guó)家藥監(jiān)局、醫(yī)保局、衛(wèi)健委、工信部等相關(guān)領(lǐng)導(dǎo)到會(huì)。這說(shuō)明社會(huì)普遍開(kāi)始共情和關(guān)注處在邊緣的罕見(jiàn)病患者群體，政 府覺(jué)察后迅速作出了反應(yīng)，而一旦認(rèn)知確立，政策和市場(chǎng)就一定會(huì)隨之打開(kāi)。

　　除了政策和上文中提到的市場(chǎng)前景，創(chuàng)新藥企投身孤兒藥研發(fā)的另一個(gè)重大原因還在于，現(xiàn)有的一波創(chuàng)新藥紅利期已然進(jìn)入尾聲。

　　在創(chuàng)新藥領(lǐng)域，從慢病治療、腫瘤治療到現(xiàn)在分子研究和基因療法的慢慢興起，創(chuàng)新藥低垂市場(chǎng)的果實(shí)已經(jīng)被悉數(shù)摘取，要想“大者恒大”，頭部創(chuàng)新藥企的再創(chuàng)新時(shí)機(jī)已到。以默沙東為例，它的巨額罕見(jiàn)病公司并購(gòu)便意在提前布局，以防創(chuàng)新藥紅海靶點(diǎn)扎堆、失去競(jìng)爭(zhēng)力。

　　雖然默沙東的明星產(chǎn)品K藥已經(jīng)且仍將為其帶來(lái)巨大利潤(rùn)，但此類創(chuàng)新藥管線范圍有限、專利時(shí)效確定。如果不在新的前景賽道上添磚加瓦，那么后進(jìn)扎堆的仿制藥廠，就會(huì)將曾經(jīng)的龍頭企業(yè)淹沒(méi)在歷史的流水線上。

　　不斷探索、不斷創(chuàng)造，不僅是創(chuàng)新藥企業(yè)的發(fā)展邏輯，一旦開(kāi)拓成功，藥企迎來(lái)的就將是廣闊藍(lán)海。